Comment sélectionner les patients qui vont répondre aux immunothérapies ?

C’est la détermination d’un biomarqueur qui va permettre d’opérer cette sélection.

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Un biomarqueur correspond à une molécule ou une protéine qui s’exprime de manière anormale par sa surexpressivité ou par son absence. En oncologie, les biomarqueurs sont des éléments tangibles permettant de déterminer l’efficience d’un traitement spécifique ou l’importance d’une tumeur.

L’expression de PDL-1

Cette molécule, exprimée initialement par de multiples cellules du système immunitaire, peut être surexprimée par la cellule tumorale ou par des cellules du microenvironnement. On a donc séparé les patients en différents groupes selon si l’expression de la molécule est forte (PDL-1+), intermédiaire ou négative (PDL-1-), à l’extérieur de la tumeur ou dans la tumeur.
Dans tous les cas, on a constaté une meilleure réponse au traitement et un meilleur taux de survie chez les patients qui expriment très fortement PDL-1.
Ceci a été vérifié dans le mélanome, dans les cancers broncho-pulmonaires (avec le pembrolizumab), dans le cancer de la vessie (avec l’atezolizumab).

Mais beaucoup reste à faire, car :

  • La détermination d’un seuil de positivité reste floue : en l’absence de standardisation, le seuil de positivité de la tumeur varie dans les essais de 1 à 5 %,
  • Le stade de la maladie auquel il convient d’analyser PDL-1 reste incertain,
  • Les tumeurs sont hétérogènes : le taux de PDL-1 diffère d’un côté à l’autre et d’une métastase à l’autre,
  • On pense enfin que certains traitements augmentent l’expression de PDL-1. 


La génétique de la tumeur

La fréquence des mutations par type de tumeur constitue un autre biomarqueur probablement capable d’influencer la réponse à l’immunothérapie.
Une cellule ne devient cancéreuse qu’après une série d’altérations, appelées mutations, qui vont la rendre anormale, résistante et lui donner des « super pouvoirs ».
Des altérations surviennent quotidiennement dans nos cellules qui, normalement, meurent lorsqu’elles sont mutées. Mais lorsqu’elles survivent, le nombre de mutations par cellule tumorale permet alors d’établir un classement :
– cellules faiblement mutées (notamment les tumeurs de l’enfant chez qui une seule mutation par cellule suffit pour engendrer un cancer),
– cellules moyennement mutées
– cellules très mutés (principalement les cancers dus à des carcinogènes extérieurs, tels que le soleil, le tabac, l’alcool).

On constate que les cancers fortement mutés répondent mieux au traitement, attestant l’hypothèse que le taux de mutations a un impact sur la réponse à l’immunothérapie.

Le microbiote

Autre biomarqueur, plus innovant et plus étonnant : le microbiote, c’est à dire la flore microbienne présente dans les intestins.  
Le tube digestif héberge une multitude de bactéries, qui ont un rôle essentiel notamment dans la digestion, mais aussi dans l’immunité. On sait par exemple que les patients dont la flore intestinale a perdu de sa diversité ou est déséquilibrée (notamment ceux qui ont reçu des greffes en cas de leucémie), résistent mieux aux complications de la greffe lorsqu’on leur redonne des bactéries de la flore intestinale.

Il a été démontré que :

  • la flore intestinale est prédictive de la toxicité des immunothérapies (certains profils de pathogènes présents dans le tube digestif rendent les patients plus susceptibles de déclencher des toxicités),
  • dans le mélanome, avec les anti-CTLA4, la présence de certains micro-organismes dans le tube digestif permet une meilleure réponse à l’immunothérapie.

Sur ces constats, des greffes des pathogènes pourraient être proposées aux patients avant de les traiter pour modifier leur flore intestinale et les rendre plus sensibles à l’immunothérapie.

Pour aller plus loin :

A propos Sylvie Favier

Avec une formation initiale de linguiste et de traductrice, Sylvie Favier manifeste dès le début de sa carrière son intérêt pour le domaine scientifique. Après plus de 15 ans d’expérience de la communication en entreprise, dans de grands groupes du secteur entre autres (IMS Health, Groupe Profession Santé), elle opère en 2012 un tournant vers une activité indépendante de journaliste-rédactrice-traductrice. Elle est à l’origine de multiples réalisations éditoriales et enquêtes réalisées sur des thématiques médicales et de politique institutionnelle. Son intérêt pour la cancérologie est né au fil de rencontres et d’expériences dans son environnement personnel.

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